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Jul 03, 2023

Paisagem mutacional das células da cripta intestinal após muito tempo

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13964 (2023) Citar este artigo 401 Acessos 3 Detalhes da Altmetric Metrics A obesidade é um fator de risco modificável no desenvolvimento do câncer, especialmente para

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13964 (2023) Citar este artigo

401 Acessos

3 Altmétrico

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A obesidade é um fator de risco modificável no desenvolvimento do câncer, especialmente para o câncer gastrointestinal. Embora a etiologia do câncer colorretal seja bem caracterizada pela sequência adenoma-carcinoma, ainda não está claro como a obesidade influencia o desenvolvimento do câncer colorretal. Foi demonstrado que os componentes dietéticos de uma dieta rica em gordura, juntamente com a obesidade, modulam o risco de câncer, perturbando a homeostase das células-tronco intestinais, mas ainda não foi estudado como a adiposidade impacta o desenvolvimento da instabilidade genômica. As assinaturas mutacionais são uma forma poderosa de compreender como uma resposta biológica complexa afeta a estabilidade genômica. Utilizamos um modelo de rato com obesidade induzida por dieta para estudar a paisagem mutacional das células da cripta intestinal após uma exposição de 48 semanas a uma dieta experimental rica em gordura in vivo. Enriquecendo clonalmente células derivadas de criptas únicas em cultura organoide e obtendo sequências completas do genoma, analisamos e comparamos a paisagem mutacional de células epiteliais intestinais de camundongos com dieta normal e com dieta rica em gordura. Assinaturas de substituição de nucleotídeo único e assinaturas indel presentes em nossa coorte são encontradas igualmente ativas em ambos os grupos de dieta e refletem processos biológicos de envelhecimento normal, replicação celular e estresse oxidativo induzido durante a cultura organoide. Assim, demonstramos que, na ausência de mutações ativadoras ou exposição química, a dieta rica em gordura por si só não é suficiente para aumentar a instabilidade genômica.

As taxas globais de obesidade têm aumentado constantemente nos últimos 40 anos1. A obesidade é acompanhada por muitas comorbidades, como aumento da probabilidade de diabetes tipo II, hipertensão e doença hepática gordurosa não alcoólica1, 2. Entre os maiores impactos na saúde está o aumento do risco de câncer que acompanha o acúmulo de gordura corporal3,4,5,6. A Agência Internacional de Investigação sobre o Cancro (IARC) reconheceu a esmagadora evidência epidemiológica que liga a condição de obesidade crónica ao aumento do risco de cancro, em particular em órgãos ao longo do eixo gastrointestinal7. Especialmente o risco de desenvolver câncer colorretal (CCR) é altamente influenciado por fatores de risco dietéticos e elevado índice de massa corporal (IMC)8. Com a clara associação entre IMC elevado e risco de CCR, a compreensão da etiologia subjacente da doença poderia informar programas preventivos e terapêuticos.

O desenvolvimento do câncer colorretal é definido por uma progressão bem descrita de mutações, conhecida como sequência adenoma-carcinoma9. Mutações desativadoras na polipose adenomatosa coli (APC) estão iniciando mutações, levando à sinalização constitutiva de Wnt/β-catenina. O câncer colorretal se desenvolve através de três vias moleculares diferentes, a via de instabilidade cromossômica (NIC), a via de instabilidade de microssatélites (MSI) e a via de metilação da ilha CpG (CIMP)10. Embora o desenvolvimento do CCR seja heterogéneo e por vezes envolva vias sobrepostas, todas as três vias são definidas pela instabilidade genómica que permite a aquisição de mutações adicionais num conjunto de supressores tumorais e oncogenes, incluindo KRAS e BRAF (muitas vezes mutuamente exclusivos), TP53, PIK3CA e SMAD410, 11. Curiosamente, foi demonstrado que a perda concomitante de APC e p53 é suficiente para induzir altos níveis de instabilidade cromossômica, característica da via NIC12. Apesar da genética molecular bem definida no desenvolvimento do CCR, ainda não está claro como uma dieta rica em gordura (DH) impacta esta série de eventos.

Com o advento de técnicas avançadas de cultura de tecidos, tornou-se possível estudar in vitro as populações celulares mais relevantes13. No caso do CRC, a população celular de origem são as células-tronco intestinais (ISCs) positivas para LGR5 de ciclo rápido (repetição rica em leucina contendo receptor 5 acoplado à proteína G), residindo na parte inferior da cripta . Estas células demonstraram ser sensíveis a perturbações dietéticas e metabólicas, modulando o risco de início do câncer15,16,17,18. Demonstrou-se que uma exposição prolongada aos constituintes da HFD confere características de stemness em progenitores de células não-tronco, aumentando assim o conjunto de células replicantes ativamente16, 19. Descobriu-se que o componente ácido palmítico da HFD inicia esse efeito através da ativação do PPAR-∂ ( sinalização do receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma, que induz sinalização Wnt canônica 16, 19. Outro metabólito proeminente comumente associado à obesidade induzida por dieta é o colesterol. Descobriu-se que a exposição prolongada a níveis elevados de colesterol também impulsiona a proliferação de ISCs e aumenta a taxa de tumorigênese em um contexto deficiente de APC .